pienoiskuva|Erilaisia bentsodiatsepiineja|alt= Bentsodiatsepiinit ovat bentseeni- ja diatsepiinirenkaiden fuusion sisältäviä kemiallisia yhdisteitä, tarkemmin ottaen bentseenidiatsoniumsuoloja, joita käytetään lääkeaineina ja joilla on väärinkäyttöpotentiaalia. Rakenteellisesti useimmat lääkeryhmän aineista ovat 1,4-bentsodiatsepiini -nimisen yhdisteen johdannaisia.
Ensimmäinen bentsodiatsepiini klooridiatsepoksidi tuli markkinoille 1960. Se korvasi herkemmin yliannostukseen johtavien, sivuvaikutuksiltaan rajumpien ja enemmän riippuvuutta aiheuttavien barbituraattien käyttöä lääkkeenä.
Käyttöaiheet
Bentsodiatsepiineillä on neljä pääasiallista hoitovaikutusta. Ne vaikuttavat rauhoittavasti eli anksiolyyttisesti lievittäen esiintymisjännitystä, paniikkia ja ahdistuneisuutta. Lisäksi ne nopeuttavat nukahtamista ja rentouttavat poikkijuovaisia lihaksia, estävät kouristuksia ja turruttavat tuntoaistia, minkä vuoksi niitä käytetään myös unettomuuden, epilepsian, jännityspäänsäryn ja kroonisen kivun hoitoon.
Bentsodiatsepiineja käytetään myös vaikeiden depressio- ja maniaoireiden hoitokeinona. Lisäksi niillä hoidetaan vaikeita alkoholin vieroitusoireita, ja niitä käytetään monien toimenpiteiden esilääkityksenä.Syvälahti E, Hietala J, Ahdistuneisuus- ja unihäiriöiden lääkeaineet. Kirjassa Koulu M, Mervaala E, Tuomisto J. Farmakologia ja toksikologia, 8. p., ss. 413–426, Kustannus Oy Medicina, Kuopio 2012. . Myös verkossa FarmToks
Yleistä
Bentsodiatsepiineja käytetään oireenmukaiseen hoitoon, mikä tarkoittaa sitä, että ne lievittävät oireita, mutta eivät poista oireiden aiheuttajaa. Bentsodiatsepiinit ovat lyhytaikaisesti käytettynä usein tehokkaita, nopeavaikutteisia ja suhteellisen edullisia.1976 Pharmaca Fennica, PF76: s. 1103–1154 Bentsodiatsepiinivalmisteiden pitkäaikaiskäyttöä ei kuitenkaan suositella, koska siihen liittyy riippuvuus- ja toleranssisriski sekä myös riski saada joissakin tapauksissa merkittäviä haittavaikutuksia. Bentsodiatsepiinit menettävät tehoaan esimerkiksi pitkittyneen unettomuuden hoidossa siten, että ne auttavat potilaita nukahtamaan vain keskimäärin 17 minuuttia plaseboa nopeamminN Buscemi, B Vandermeer, C Friesen, L Bialy, M Tubman, M Ospina, TP Klassen, and M Witmans: Manifestations and Management of Chronic Insomnia in Adults: Summary. AHRQ Evidence Report Summaries. June 2005. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK11906/.
Sosiaali- ja terveysalan lupa- ja valvontavirasto Valviran ohjeiden mukaan bentsodiatsepiinia ja niiden johdannaisia sisältäviä lääkeaineita saa määrätä enintään 12 viikon ajaksi, mikä vastaa kahden kuukauden hoitojaksoa, joka sisältää myös lääkkeen asteittaisen vieroitusvaiheen.http://www.valvira.fi/ohjaus_ja_valvonta/terveydenhuolto/laakehoito/bentsodiatsepiinien_maaraaminen Vaikka Valviran ohjeiden mukaan bentsodiatsepiineja ei nykyisen hoitokäytännön mukaan suositella käytettäväksi pitkäaikaisesti ja/tai suuria määriä, tällainen käyttö voi kuitenkin joissakin tapauksissa olla lääketieteellisesti perusteltua. Joillakin potilailla vaikeat ahdistuneisuusoireet jatkuvat vuosikausia, ja he tarvitsevat fyysisen riippuvuuden kehittymisestä huolimatta pitkäaikaista ja säännöllistä lääkehoitoa. Kaikilla potilailla bentsodiatsepiineja ei ole mahdollista korvata riippuvuutta aiheuttamattomilla lääkkeillä.
Vieroitusvaiheen aikana lääkitystä vähennetään asteittain, jotta vieroitusoireet jäisivät mahdollisimman pieniksi.
Bentsodiatsepiinien päivittäiskäyttäjien määrän arvioidaan olevan 4 prosenttia Suomen väestöstä. Suurin osa bentsodiatsepiinien käyttäjistä on pitkäaikaiskäyttäjiä, joiden lääkitys on jatkunut vuodesta toiseen. Eniten käyttäjinä on yli 75-vuotiaita naisia. Jopa 43 prosenttia laitoshoidossa olevista vanhuksista käyttää uni- ja rauhoittavia lääkkeitä.Vanhustenhoidon selvitys. Suomen lähi- ja perushoitajaliitto Super ry, kehittämisyksikkö 2001. S. 4. http://www.superliitto.fi/datafiles/userfiles/File/selvitykset/vanhustyo_selvitys.pdf .
Yli 190 000 suomalaista käytti vuonna 2010 ahdistuslääkkeitä, merkittävässä määrin neuroleptejä bentsodiatsepiinien ohella, ja nukahtamis- tai unilääkkeiden käyttäjiä oli 170 000.Tuomas Peltomäki: Uni- ja ahdistuslääkkeistä tuli maan tapa. Helsingin Sanomat 21.5.2011, A8.
Bentsodiatsepiineilla on yleisesti ottaen varsin vähän haittavaikutuksia muihin psyykenlääkkeisiin verrattuna.http://www.terveyskirjasto.fi/terveyskirjasto/tk.koti?p_artikkeli=lam00069&p_teos=lam&p_osio=&p_selaus=4683
Monet muut sedatiivit, kuten alkoholi, amitriptyliini ja melatoniini, voimistavat bentsodiatsepiinien rauhoittavaa, väsyttävää ja nukuttavaa vaikutusta.Sirkka-Liisa Kivelä: MELATONIINI IKÄÄNTYVIEN JA IÄKKÄIDEN UNETTOMUUDEN HOIDOSSA. NOVA Volume 11, 2008. PFD-tiedosto. Myös neuroleptit voimistavat bentsodiatsepiinien sedatiivista vaikutusta. Alkoholin ja bentsodiatsepiinien yhteiskäyttö voi johtaa myös lisääntyneeseen riskiin saada muistin ja älyllisen suorituskyvyn häiriöitä, jotka saattavat ehkä jäädä pysyviksi.Tata et al. Psychological medicine 1994, 24, 203–213.Ashton, Heather: Bentsodiatsepiinit – vaikutukset – vieroitus. Tietoa ja ohjeita ongelmakäyttäjille, vieroitusta toivoville ja heitä tukeville. Järvenpään sosiaalisairaala 2006.
Tupakointi voi vähentää bentsodiatsepiinien tehoa, koska tupakansavun PAH-yhdisteet (tupakan palamisessa syntyvät kaasut, polysykliset aromaattiset hiilivedyt) kiihdyttävät CYP1A2-entsyymivälitteisesti joidenkin bentsodiatsepiinien - kuten diatsepaamin - metaboliaa ja nopeuttaa bentsodiatsepiinien poistumista elimistöstä.Tupakointi, nikotiiniriippuvuus ja vieroitushoidot. Käypä hoito 1.12.2006. http://www.kaypahoito.fi/
Historia
1940-luvun puolivälissä Frank Berger ilmoitti havainneensa mefenesiinillä olevan rauhoittavia ominaisuuksia ilman nukuttavaa vaikutusta. Vaikutuksen kesto oli kuitenkin lyhyt ja vaikutus vähäinen. Mefesiinihavainnon innoittamana Berger kehitteli kollegansa kanssa Carter-Wallace-lääkeyhtiössä meprobamaatin (tuotenimi Miltown). Lääkkeestä tuli myyntimenestys, vaikkei tutkimuksissa voitu osoittaa lääkkeen vaikuttavan millään tavoin.
Miltownin myyntimenestys houkutteli lääkeyhtiö Hoffmann-La Rochen kehittelemään kopion lääkkeestä. Tehtävän saanut itävaltalainen tutkija Leo Sternbach huomasi vahingoissa atsovärien aiheuttavan toivotun vaikutuksen. Aluksi hän keskeytti työnsä yhdisteen Ro-5-0690 kanssa, mutta hän löysi uudelleen yhdisteen vuonna 1957, kun hänen apulaisensa oli siivoamassa laboratoriota. Vaikka aluksi hänen työnantajansa suhtautui kielteisesti jatkotutkimuksiin, Sternbach teki jatkotutkimusta, joka paljasti yhdisteen olevan erittäin tehokas rauhoittava lääke.
Tämä johti klooridiatsepoksidin keksimiseen vahingoissa 1950-luvun puolivälissä, joka oli ensimmäinen tunnettu bentsodiatsepiini. Hoffmann-La Roche toi sen myyntiin 1960. Se korvasi vaarallisten ja enemmän riippuvuutta aiheuttavien barbituraattien käyttöä lääkkeenä. Bentsodiatsepiinit ovat turvallisempia kuin sivuvaikutuksiltaan rajummat ja herkemmin yliannostukseen johtavat barbituraatit.
Geneerinen kemiallinen nimi klooridiatsepoksidille on methaminodiatsepoksidi. Sitä myytiin kauppanimellä Librium (Suomessa myös Risolid), joka oli johdettu englannin kielen equilibrium-sanan () viimeisestä osasta. Vuonna 1959 yli 2 000 psykiatria määräsi ja yli 20 000 potilasta käytti lääkettä. Se kuvattiin sanoilla "kemiallisesti ja kliinisesti muista rauhoittavista lääkkeistä poikkeavat psyykkisesti energisoivat tai muutoin psykoterapeuttiset lääkkeet nyt saatavilla."
Testien aikana huomattiin klooridiatsepoksidin aiheuttavan lihasten rentoutumista ja rauhoittavaa vaikutusta laboratorioeläimillä, kuten hiirillä, rotilla, kissoilla ja koirilla. Pelko ja aggressio lähtivät huomattavasti pienemmillä annoksilla kuin valmisteilla jotka aiheuttavat hypnoosin. Klooridiatsepoksidi on samantapainen fenobarbitaalin kanssa antiepileptisissä vaikutuksissaan. Kuitenkin siinä ei ole barbituraattien hypnoottista vaikutusta.
Eläinkokeita tehtiin Bostonin eläintarhassa ja San Diegon eläintarhassa. 42 akuutista ja kroonisesta alkoholismista sekä lukuisista psykooseista ja neurooseista kärsinyttä sairaalapotilasta hoidettiin myös klooridiatsepoksidilla. Pääosalla potilaista tuskaisuus, jännittyneisyys ja motorinen levottomuus vähentyivät tehokkaasti. Positiivisimmat tulokset saatiin alkoholistipotilailla. Raportoitiin, että mahahaavat ja ihotaudit, joihin liittyi emotionaalisia tekijöitä, vähentyivät klooridiatsepoksidilla.Help For Mental Ills (Reports on Tests of Synthetic Drug Say The Results are Positive), New York Times, February 28, 1960, Page E9.
Klooridiatsepoksidi mahdollisti emotionaalisten häiriöiden hoitamisen ilman henkisen tarkkanäköisyyden tai valppauden menettämistä. Se auttoi henkilöitä, joilla oli pakko-oireita kuten yhtä potilasta, joka tunsi pakolliseksi laskea sälekaihtimien säleet astuessaan huoneeseen.Makers Worried On Tranquilizers, New York Times, August 28, 1960, Page F1.
Lääkäri Carl F. Essig piti puheen joulukuussa 1963 lääkkeiden väärinkäyttöseminaarissa Yhdysvalloissa. Hän nimesi meprobamaatin, glutetimidin, etinamaatin, etklorvynolin, metyprylonin ja klooridiatsepoksidin lääkkeiksi, joiden käyttökelpoisuutta ei voida kiistää. Kuitenkin Essig nimesi nämä uudemmat tuotteet riippuvuuslääkkeiksi''', kuten barbituraatit, joiden tottumusriski oli laajemmin tunnettu. Hän mainitsi 90-päiväisen tutkimuksen klooridiatsepoksidilla, jossa todettiin, että auto-onnettomuudet 68 käyttäjän joukossa olivat kymmenkertaiset normaaliin nähden. Osallistujien päivittäiset annokset olivat 5 mg:stä 100 milligrammaan.Warning Is Issued On Tranquilizers, New York Times, December 30, 1963, Page 23.
Klooridiatsepoksidia seurasi diatsepaami vuonna 1963, joka tunnetaan myös Valium-tuotenimellä. Vuonna 1963 sallittiin diatsepaamin (Valium, Diapam) käytön aloittaminen. Diatsepaami oli yksinkertaistettu versio klooridiatsepoksidista, joka tarkoitettiin pääasiassa ahdistuksen hoitoon. Lääkettä mainostettiin Yhdysvalloissa ratkaisuksi jokapäiväiseen arjen jännitykseen. Uniongelmia hoidettiin vuonna 1965 kehitetyllä nitratsepaamilla (Insomin), vuonna 1969 kehitetyllä tematsepaamilla (Tenox, Normison) ja vuonna 1973 kehitetyllä fluratsepaamilla.
Muihin lääkeaineisiin yhdistettynä bentsodiatsepiineja käytettiin joissakin valmisteissa aiemmin pieniä määriä, esimerkiksi diatsepaamia yhdessä kipulääkkeissä salisylaatin kanssa sekä antikolinergin ja sedatiivin yhdistelmätableteissa lääkkeinä vielä 1990-luvulla: Leiras möi Gastrodyn comp -tabletteja, joissa oli pieni määrä diatsepaamia glykopyrronibromidin kanssa, Rochella oli valmiste Librax, joka sisälsi klidiniumbromidin yhteydessä klopoksidia, Wyeth Lederle toimitti ambutoniumbromidia oksatsepaamin kanssa kauppanimellä Spasmo-Oxepam''.
Vuoteen 1977 mennessä bentsodiatsepiineistä oli tullut maailman eniten määrätty reseptilääke.
Suomalaisten bentsodiatsepiinien käyttö on lisääntynyt jatkuvasti 1980-luvun puolivälistä lähtien, kun muissa Pohjoismaissa myyntiluvut ovat pysyneet tasaisina tai pienentyneet.http://www.tukiasema.net/keskustelu/show.asp?id=18533&p=29&pm=1&print=1 Helena Vorma & Kimmo Kuoppasalmi: Bentsodiatsepiiniriippuvuus ja sen hoito. Suomen lääkärilehti Nr:11/2005.http://www.kuopionlaakeinformaatiokeskus.fi/kysymys/sll102007-1047.pdf Vuonna 2008 suomalaisista 3% käytti bentsodiatsepiineja päivittäin. 2021 päivittäisten käyttäjien määrä oli puolittunut.
Bentsodiatsepiinit pysyvät todennäköisesti vielä pitkään markkinoilla, koska yhtä tehokkaiden ahdistuslääkkeiden kehittäminen on hidasta.HS – Kotimaa – 10.1.2006 Lääkäreiltä yritetään kiristää rauhoittavia lääkkeitä
Vaikutusmekanismi pienoiskuva|Skemaattinen diagrammi (α1)2(β2)2(γ2) GABAA reseptorikompleksista, jossa näkyy viisi proteiini-aliyksikköä jotka muodostavat reseptorin, kloridikanava keskellä reseptoria, kaksi GABA sitoutumiskohtaa α1 ja β2 rajapinnoilla ja allosteerinen bentsodiatsepiini (BZD) sitoutumiskohta α1 ja γ2 rajapinnalla.