thumb|200px|Aortan ateroskleroottista plakkia. Ateroskleroosi saa nimensä tästä plakin makroskooppisesta olemuksesta.
Ateroskleroosi eli valtimonkovettumatauti (kreik. athera velli, skleros kova) on suurta tai keskisuurta valtimoa rappeuttava kroonisen matala-asteisen tulehduksen aiheuttama sairaus.
Ateroskleroosista on käytetty myös termejä rasvakovettumistauti ja verisuonikalkkeuma.
Ateroskleroosi aiheuttaa valtimoihin niin sanottuja ateroskleroottisia muutoksia. Ateroskleroottisen valtimon sisimpään kerrokseen eli intimaan muodostuu plakkia, joka koostuu syöjä- eli vaahtosoluista (makrofagit), rasva-aineista ja sidekudoksesta sekä viime vaiheessa myös kalkista. Plakin mahdollinen repeytyminen aiheuttaa terveyttä uhkaavan verihyytymän eli veritulpan tai verisuonitukoksen eli embolianYleistietoa valtimotaudista (ateroskleroosi). Terve.fi, Viitattu 27.2.2020.
Ateroskleroosia esiintyy tyypillisesti sepelvaltimoissa, alaraajojen valtimoissa ja aivovaltimoissa. Ateroskleroosi kehittyy helpoiten valtimoiden kaareutumis- ja haarautumiskohtiin. Rasvajuosteet ovat tyypillisiä sepelvaltimoissa ja rinta-aortassa, ja ateroomat näiden lisäksi myös vatsa-aortassa, kaulavaltimoissa, aivojen circulus Willisissä ja aortasta lähtevien suonien haaroittumiskohdissa.
Ateroskleroosi on arteriosklerooseista eli valtimoa kovettavista tiloista ylivoimaisesti yleisin. Arteriosclerosis obliterans tai ASO-tauti eli tukkiva valtimotauti tarkoittaa yleensä ateroskleroosin aiheuttamaa alaraajojen valtimoihin ja aorttaan painottuvaa valtimotautityyppiäMeSH / FinMeSH. URL: https://finto.fi/mesh/fi/page/?clang=en&uri=D001162. Viitattu 25.5.2020..
Ateroskleroosin aiheuttamiin sairauksiin kuuluvat muun muassa iskeemiset sydänsairaudet, kuten sepelvaltimotauti, sepelvaltimotautikohtaus (engl. acute coronary syndrome, ACS), epästabiili angina pectoris (engl. unstable angina pectoris, UAP) ja sydäninfarkti ilman ST-nousuja (engl. non-ST-elevation myocardial infarction, NSTEMI) sekä ST-nousuinfarkti (STEMI). Sairauksiin kuuluvat myös iskeemiset aivoverenkiertohäiriöt (AVH) kuten aivoinfarkti ja ohimenevä aivoverenkiertohäiriö (engl. transient ischaemic attack, TIA), ja muiden valtimoalueiden taudit, kuten alaraajojen tukkivan valtimotaudin aiheuttama alaraajaiskemia ja suolen mesenteriaali-iskemia.
Esiintyvyys
Kokonaan tai suurilta osin ateroskleroosin aiheuttamat sairaudet ovat yleisin kuolinsyy suurimmassa osassa korkean elintason maita.
Ateroskleroosia on löydetty muumioista eri aikakausilta sekä erilaisia ruokavalioita ja elämäntapoja noudattavilta kansoilta. The Lancet -lehden vuonna 2013 julkaisemassa tutkimuksessa CT-kuvattiin 137 eri puolilta maailmaa peräisin ollutta muumiota, joista vanhimmat olivat yli 4 000 vuoden ikäisiä. Ateroskleroosia löydettiin niin muinaisen Egyptin, Perun ja Pohjois-Amerikan pueblojen maanviljelijäväestöjen kuin Alaskan metsästäjä-keräilijöiden aleuttienkin muumioista. Tutkijoiden mukaan tämä viittaisi siihen, että ateroskleroosi on luontainen osa ihmisen vanhenemista eikä sen esiintyminen ole yhteydessä mihinkään ajanjaksoon, elämäntapaan tai ruokavalioon.
Ateroskleroottiset valtimomuutokset Ateroskleroosi voi paksuntaa valtimon seinämää konsentrisesti eli tasaisemmin ympäri valtimon poikkileikkausta taikka eksentrisesti eli voimakkaammin yhdeltä puolelta valtimoa ahtauttaen. Plakki voi kasvaa myös joko enemmän seinämästä kohti valtimon aukon keskustaa (luumenia) tai kohti valtimoa ympäröivää kudosta. Plakin vakaus eli stabiliteetti ja eheys eli integriteetti ovat ateroskleroosiin liittyvien sairauksien kannalta tärkeämpiä ominaisuuksia kuin plakin koko.
Plakin koostumus Valtimon ateroskleroottinen muutos eli plakki koostuu sen tyypistä tai vaiheesta riippuen seuraavista rakenteistaStary HC, Chandler AB, Dinsmore RE, Fuster V, Glagov S, Insull W, Rosenfeld ME, Schwartz CJ, Wagner WD, Wissler RW. A definition of advanced types of atherosclerotic lesions and a histological classification of atherosclerosis atherosclerotic lesion types advanced by histology type IV lesions.Circulation. 1995; 92:1355–1374.: Lipidi- eli rasva-ainekertymistä kuten pienistä kolesteroliesteripisaroista, kolesterolikiteistä ja suurista nekroottisista rasvaytimistä Sidekudoksesta kuten kollageeneista, elastisista säikeistä ja proteoglykaanista kalsiumhydroksiapatiitista ja muista mineraaleista Soluista kuten makrofageista, sileälihassoluista ja lymfosyyteistä Haavaumista ja repeämistä (eroosio ja fissuurat) Veritulpista eli trombeista: Trombin muodostumista edeltää usein plakin repeämä, jolloin veri tulee kontaktiin valtimon seinämän solunulkoisen nekroottisen rasvaytimen kanssa, mikä laukaisee veren hyytymisjärjestelmän.
Yksinkertaisimmillaan plakit voidaan jakaa rakenteellisesti kolmeen ryhmään: Rasvajuoste: Mikroskooppisesti kerroksittain lipidin täyttämiä makrofageja (vaahtosoluja) ja vähän solunulkoista ja sileälihassolun sisäistä lipidiä. Makroskooppisesti kellertäviä, hieman koholla olevia ja huonosti rajautuvia muutoksia.Stary, Herbert C., et al. "A definition of initial, fatty streak, and intermediate lesions of atherosclerosis. A report from the Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis, American Heart Association." Circulation 89.5 (1994):2462–2478. Rasvajuosteita esiintyy kaikilla ihmisillä. Esimerkiksi imeväisikäisillä esiintyy normaalisti nopeasti ohimeneviä rasvajuosteita aina välittömästi rintaruokinnan jälkeen. Aterooma: Rasvajuosteen lisäksi suuria solunulkoisia lipidiytimiä, nekroottista solumateriaalia, sidekudosta ja kroonisen tulehduksen solukkoa. Komplisoitunut plakki: Aterooman lisäksi kalkkeutumista, haavaumia tai repeämiä, pinnallisia veritulppia tai plakinsisäistä verenvuotoa.
Taudin kulku Ateroskleroosin kehityksen voi jakaa karkeasti neljään vaiheeseen: Initiaatio-vaiheessa valtimon endoteelin aktivaatio ja tulehdus (inflammaatio) lisääntyvät. Promootio-vaiheessa lipidiestereitä ja jonkin veran myös muita lipoproteiinihiukkasia alkaa kertyä yhä enemmän valtimon seinämän sisimpään kerrokseen ja myös niiden muuntuminen lisääntyy. Paikalla olevat vaahtosolut eli makrofagit kykenevät poistamaan muuntuneita LDL-kappaleita hajottamalla niitä ja siirtämällä niiden kolesterolia verenkiertoon palaaviin HDL-partikkeleihin tai kulkemalla itse ulos intimasta. Valtimon seinämään kertyy sitä enemmän kolesteroliestereitä, mitä enemmän mitä vähemmän niitä poistuu verrattuna paikalle tuleviin LDL-hiukkasiin (ns. tasapainomalli). Progressio-vaiheessa plakin kasvu kiihtyy nekroottisen rasvaytimen kasvun, fibroosin, tromboosin ja uudelleenmuotoilun (remodellaatio) seurauksena. Presipitaatio-vaiheessa jonkin ärsykkeen seurauksena plakista tulee äkillisesti epävakaa, mikä aiheuttaa tromboosin ja akuutin tautitapahtuman, tai sydämestä tulee äkillisesti iskeeminen, mikä aiheuttaa rytmihäiriön ja akuutin tautitapahtuman. Valtimon seinämän sisimpään kerrokseen ateroskleroosissa kertyvät lipidit ovat pääosin kolesteroliestereitä.
Monet ateroskleroosin syyt vaikuttavat useampiin näistä vaiheista. Esimerkiksi hyperlipidemiat voivat lisätä endoteelin aktivaatiota, vähentää typpioksidituotantoa ja lisätä verihiutaleiden aktivaatiota ja plakin epävakautta.
Aiheutumismekanismit
LDL-kolesterolin hapettuminen Tulehdusta aiheuttava LDL-kolesterolin hapettuminen näyttäisi olevan ateroskleroosin kehittymisen avaintekijäIs atherosclerosis an autoimmune disease? https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3984678/. Etenkin runsaasti tyydyttymätöntä rasvaa sisältävät LDL-hiukkaset hapettuvat helposti. LDL:n hapettuessa muodostuu hapettuneita LDL-hiukkasia (engl. Oxidized low density lipoprotein, LDLox). Tämä hapettunut LDL korreloi voimakkaasti riskiin saada arteroskleroottisia verisuonten seinämävaurioita kuten valtimoiden tukkeumia.
Valtimonkovettumatautia sairastavien potilaiden LDL-kolesterolissa, veriplasmassa ja valtimoiden verisuoniplakissa esiintyykin erityisen runsaasti linolihapon hapettumistuotteita, joiden hapettumisaste korreloi suoraan sairauden vakavuuden kanssa. Lisäksi on havaittu, että repeytynyt plakki sisältää enemmän tyydyttymätöntä kuin tyydyttynyttä rasvaa.Relation of Plaque Lipid Composition and Morphology to the Stability of Human Aortic Plaques. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 1997 Jul;17(7):1337–45. https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/01.atv.17.7.1337Dietary trans fatty acids and composition of human atheromatous plaques. European Journal of Nutrition (2004) 43 : 313–31 Taulukko 2. https://www.pum.edu.pl/__data/assets/file/0008/20420/Dietary-trans-fatty-acids-and-composition-of-human-atheromatous-plaques.pdf
Valtimon seinämän sisimmän kerroksen solunulkoisessa tilassa olevat LDL-partikkelit voivat takertua apoB-100-proteiininsa vaikutuksesta soluväliaineen proteiineihin ja joutua näin pitkäksi ajaksi tilassa olevien entsyymien ja hapettavien aineiden muuntelemaksi. Tämä hidastaa huomattavasti niiden poistamista.Yleistietoa valtimotaudista (ateroskleroosi). Terve.fi, Viitattu 27.2.2020
Fosfolipidien hapettuminen Hapettuneet fosfolipidit lisäävät verihiutaleiden hyytymispotentiaalia CD36-välitteisesti.
Eikosanoidiaineenvaihdunnan häiriintyminen Teollisiin transrasvoihin kuuluvat elaidiinihappo ja linolihaposta muodostunut linolelaidiinihappo (C18:2 trans-9 trans-12) häiritsevät fysiologisesti tärkeää eikosanoidiaineenvaihduntaa.Dietary trans fatty acids and composition of human atheromatous plaques. European Journal of Nutrition (2004) 43:313–31 Verenkierto Hemodynaamiset tekijät kuten veren virtauksen ja verenpaineen aiheuttama mekaaninen rasitus valtimon seinämään lisää sen sisimmän kerroksen paksuutta, mikä altistaa seinämän kohdan ateroskleroosille. Adaptiivisessa paksuuntumisessa ei ole kyse varsinaisesta fibroosista vaan valtimon seinämän sopeutumisesta siihen kohdistuvaan rasitukseen.Stary, Herbert C., et al. "A definition of the intima of human arteries and of its atherosclerosis-prone regions. A report from the Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis, American Heart Association." Arteriosclerosis and thrombosis: a journal of vascular biology 12.1 (1992):120–134. Kohonnut verenpaine tai verenpainetauti on kuitenkin merkittävä ateroskleroosin riskitekijä.
Tulehdus Valtimon intimaan saapuvat monosyytit muuntuvat makrofageiksi, joita aktivoivat intimassa monet tekijät, kuten PAMP:t, DAMP:t ja sytokiinit (esim. TNF-alfa, interleukiini-1, interleukiini-6). Myös Th1-solut erittävät intimaan luonnollista tulehdusvastetta voimistavia sytokiinejä, kuten IFN-gammaa. IFN-gamma estää tehokkaasti sileälihassolujen kollageenituotantoa. Katepsiinit lisäävät myös plakin epävakautta.
Immuunipuolustusjärjestelmän syöjäsolut eli makrofagit vangitsevat hapettuneet LDL-hiukkaset ja niiden sisältämät rasvat sisäänsä muuttuen niin sanotuiksi vaahtosoluiksi, joiden yhteenkertyminen aiheuttaa kellertäviä rasvajuosteita. Jos prosessi etenee edelleen, valtimon lihaskerroksesta saapuu sileälihassoluja, jotka sieppaavat rasvoja sisäänsä. Tällöin rasvajuoste paksuuntuu.
Ateroskleroottisessa plakissa on krooninen tulehdus. Intiman solut erittävät tulehdusvälittäjäaineita, sytokiineja, kasvutekijöitä, kemotaktisia aineita, adheesiomolekyylejä sekä proteiineja ja lipidejä hajottavia entsyymejä, mikä lisää edelleen monosyyttien, makrofagien, T-lymfosyyttien ja sileälihassolujen määrää ja aktiivisuutta intimassa. Krooninen tulehdus vaikuttaa aterooman kasvumekanismeissa ja repeämisessä; repeämälle alttiissa plakeissa on ohut sidekudoskatto ja usein paljon tulehdussoluja, jotka erittävät sidekudoskattoa heikentäviä matriksin metalloproteinaaseja (MMP).Jaana Renko: Bacterial DNA Signatures in Arterial Inflammation. Tampereen yliopisto , 2008
Lipidistä täyttyvät makrofagit kuolevat lopulta apoptoottisesti tai nekroottisesti vapauttaen sisältämänsä lipidin solunulkoiseen tilaan, mikä aiheuttaa ateroomissa esiintyvät suuret nekroottiset rasvaytimet.