oikea|pienoiskuva|138x138px| 2-asetidinoni, yksinkertaisin β-laktaami Beetalaktaamit eli β-laktaamit ovat orgaanisessa kemiassa yhdisteitä, jotka sisältävät rengasmaisen β-laktaamirakenteen. Tämän renkaan muodostavat vähintään kolme hiiliatomia, joista yhteen on kiinnittynyt happiatomi, sekä yksi typpiatomi. Happiatomi ja se hiiliatomi, johon se on kiinnittynyt, muodostavat yhdessä karbonyyliryhmän. Beetalaktaameissa typpiatomi on lisäksi kiinnittynyt β-hiiliatomiin suhteessa karbonyyliin, mihin nimityskin viittaa. Muiden laktaamien tavoin beetalaktaamit ovat syklisiä amideja. Yksinkertaisin mahdollinen β-laktaami on 2-atsetidinoni. Monet antibiootit, kuten penisilliinit, kuuluvat beetalaktaameihin.
Beetalaktaamiantibiootit
pienoiskuva|180x180px| Penisilliinin ydinrakenne B-laktaamirengas on osa useiden antibioottiperheiden ydinrakennetta. Yleisimpiä niistä ovat penisilliinit, kefalosporiinit, karbapeneemit ja monobaktaamit, joita siksi kutsutaankin myös β-laktaamiantibiootteiksi. Lähes kaikki niistä vaikuttavat estämällä bakteerin soluseinämän biosynteesin. Tällä on bakteereihin tappava vaikutus, vaikka lähes jokainen bakteeripopulaatio sisältää myös alaryhmän, joka on resistentti β-laktaamiantibiooteille.
Bakteerien vastustuskykyyn vaikuttavat monet geenit, joiden ansiosta ne tuottavat β-laktamaaseja eli entsyymejä, jotka rikkovat β-laktaamirenkaan. Erilaisilla bakteereilla on todettu olevan yli 1 800 erilaista β-laktamaasientsyymiä. Nämä entsyymit eroavat toisistaan suuresti kemialliselta rakenteeltaan ja katalyyttiseltä tehokkuudeltaan. Kun bakteeripopulaatioilla on näitä resistenttejä alaryhmiä, β-laktaamikäsittely voi johtaa siihen, että resistentistä kannasta tulee yleisempi ja siten virulenssisempi. β-laktaamipohjaisia antibiootteja voidaan pitää yhtenä tärkeimmistä antibioottiluokista, mutta niillä on taipumus kliiniseen resistenssiin. β-laktaamien antibioottiset ominaisuudet johtuvat siitä, että ne muistuttavat luonnossakin esiintyvää D-Ala-D-Ala-substraattientsyymejä, joita kutsutaan penisilliiniä sitoviksi proteiineiksi (PBP) ja joiden tehtävänä on silloittaa bakteerit peptidoglykaaniosa soluseinämässä.
Historia Ensimmäisen synteettisen beetalaktaamin valmisti Hermann Staudinger vuonna 1907 saattamalla aniliinin Schiff-emäksen ja bentsaldehydin reagoimaan difenyyliketeenin kanssa [2 + 2]-sykloadditiossa. Seuraavassa kaaviossa Ph tarkoittaa funktionaalista fenyyliryhmää:
Vuoteen 1970 asti suurin osa β-laktaamitutkimuksista koski penisilliini- ja kefalosporiiniryhmiä, mutta siitä lähtien on löydetty laaja valikoima rakenteita.
Synteesi Breckpotin synteesi: Substituoitujen beetalaktaamien synteesi beetaaminohappoestereiden syklisoinnissa käyttämällä Grignardin reagenssia.
De Bruinin ryhmä kertoi tehokkaasta katalyyttisestä synteettisestä strategiasta beeta-laktaamien suhteen, mukaan lukien keteenien synnyttäminen (in situ) ja myöhempi ansastus imiinien kanssa. Välituotteena saatu karbeeniradikaalin karbonyloidaan käyttäen välittäjäaineena halpaa ja erittäin aktiivista koboltti(II)tetrametyylitetraatsa-annuleenia [Co (MeTAA)]. Tämä tarjoaa kätevän yhden astian menetelmän, jossa reaktioiden sarjan lopputuloksena saadaan trans-selektiivisiä beetalaktaameja.
Reaktiokyky Rengasjännityksen vuoksi β-laktaamit hydrolysoituvat helpommin kuin lineaariset amidit tai suuremmat laktaamit. Tätä jännitystä kasvatetaan edelleen yhdistämällä β-laktaamirengas toiseen renkaaseen, kuten useimmissa beetalaktaamiantibiooteissa. Tämä johtuu siitä, että beetalaktaamin amidiominaisuus heikkenee järjestelmän aplanaarisuuden vaikutuksesta. Ihanteellisessa amidissa typpiatomi on sp2-hybridisoitunut resonanssin vuoksi, ja sp2-hybridisoituneilla atomeilla on trigonaalinen tasomainen molekyyligeometria. Koska renkaan jännitys pakottaa typpiatomiin pyramidimaisen sidoksen geometrian, resonanssi amidisidoksessa pienenee ja karbonyylista tulee ketonin kaltainen.
Nobel-palkinnon saaja Robert Burns Woodward kuvasi h-parametrin mitattuna typen (huipun) ja sen kolmen vierekkäisen atomin määrittelemän trigonaalipyramidin korkeudelle. h-parametri vastaa β-laktaamisidoksen lujuutta, jossa pienemmät luvut (tasomaisempia; lähempänä ihanteellisia amideja) ovat vahvempia ja vähemmän reaktiivisia. Monobaktaamien h-arvot ovat välillä 0,05–0,10 ångströmiä (Å). Kefeemien h-arvot ovat välillä 0,20–0,25 Å. Penamien arvot ovat välillä 0,40–0,50 Å, kun taas karbapeneemien ja clavamien arvot ovat 0,50–0,60 Å, mikä tekee niistä hydrolyysille reaktiivisimpia β-laktaameja.
Muut sovellukset Uusi tutkimus on ehdottanut, että β-laktaamit voivat läpikäydä renkaan avautumisen, jolloin polymeroinnin amididokset muodostavat nailon-3-polymeerejä. Näiden polymeerien runko on identtinen peptidien kanssa, mikä tarjoaa niille biofunktionaalisuuden. Nämä nailon-3-polymeerit voivat joko jäljitellä isännän puolustuspeptidejä tai toimia signaaleina 3T3-kantasolujen toiminnan stimuloimiseksi.
Lisäproliferatiivisia aineita, jotka kohdistuvat tubuliiniin rakenteisiin β-laktaamien kanssa.
Katso myös atsetidiini laktoni
Lähteet
Aiheesta muualla P-laktaamien synteesi
Luokka:Amidit