Kliininen koe on terveydenhuollossa tehty tutkimus, jossa useampia potilaita hoidetaan keskenään erilaisilla toimenpiteillä tehtyjen toimien vaikutusten arvioimiseksi. Luotettavassa kokeessa toimenpiteen valinta on satunnaistettu, jolloin kyse on satunnaistetusta vertailukokeesta.

Muita lääketieteellisen tutkimuksen asetelmia ovat esimerkiksi kohortti- ja tapaus-verrokkitutkimus. Nämä ovat luonteeltaan havainnoivia, eli potilaat ovat jakautuneet eri toimenpiteisiin hoitotarkoituksessa, ja tiedonkeruu tutkimukseen on ainakin osittain takautuvaa. Kliinisessä kokeessa kaikki on suunniteltu alusta asti tutkimustarkoituksessa, ja niissä on aina vertailuryhmiä, jotka ovat vertailukelpoisia toisten hoitoryhmien kanssa.

Käyttöaiheet

Laadukas kliininen koe on luotettavin menetelmä arvioida hoitojen vaikutuksia. Kliinisten kokeiden tulokset muuttavat jatkuvasti hoitokäytäntöjä – usein dramaattisestikin. Kokeiden ansiosta haitallisten hoitojen käyttö vähenee ja hyödyllisten käyttö lisääntyy suhteellisen nopeasti, sillä laadukkaan kokeen tulokset ovat vakuuttavia ennakkouskomuksista riippumatta.Friedman ym. (2015): Why Are Clinical Trials Needed?

Kliinistä koetta tarvitaan pääasiassa varmistamaan epävarmoja ennakkoarvioita pienistä ja keskisuurista hyötyvaikutuksista. Suuret vaikutukset ovat luotettavasti arvioitavissa havainnoivista aineistoista tai yksittäisistä tapauksista, ja haitallisiksi oletettujen toimien tutkiminen taas on lähtökohtaisesti epäeettistä suorassa kokeessa. Suuret hyötyvaikutukset ovat lääketieteessä varsin harvinaisiaPereira TV, Horwitz RI, Ioannidis JP. Empirical evaluation of very large treatment effects of medical interventions. JAMA. 2012 Oct 24;308(16):1676-84. doi: 10.1001/jama.2012.13444. PMID: 23093165., joten kliiniset kokeet ovat aiheellisia valtaosassa terveydenhuoltoa.

Kliininen koe on parasta suorittaa mahdollisimman aikaisessa vaiheessa hoidon elinkaarta. Jos hoito ehtii vakiintua terveydenhuollossa, sen testaamisesta tulee vaikeampaa monella tavalla. Toisaalta hoito täytyy olla hyvin toteutettavissa ja sen vaikutuksista tulee olla alustavaa tietoa. Koetta ei myöskään kannata välttämättä tehdä, jos se tulee vielä muuttumaan dramaattisesti – tulosten saamiseen kuluu usein vuosia ja tulosten tulisi olla oleellisia pitkään tämän jälkeenkin ollakseen riittävän hyödyllisiä.Friedman ym. (2015): Problems in the Timing of a Trial

Kliinisen kokeen valtavasta merkityksestä huolimatta vain pieni osa lääketieteellisestä hoidosta perustuu laadukkailla kliinisillä kokeilla tuotettuun näyttöön. Kokeiden vähyys voi johtua esimerkiksi infrastruktuurin, resurssien, kannustimien ja koulutuksen puutteesta sekä sitkeistä ennakkouskomuksista ja eturistiriidoista. Tämän lisäksi suuri osa toteutuneista kliinisistä kokeista on heikosti suunniteltu, toteutettu tai raportoitu eikä vastaa oleellisiin kysymyksiin.

Rakenne

Kliinisen kokeen rakenne kuvataan yksityiskohtaisesti kokeen protokollassa. Kokeen vaiheet pyritään suunnittelemaan ennakkoon mahdollisimman tarkasti. Joskus kokeen aikana ilmenevät yllätykset antavat kuitenkin aihetta muutoksiin. Tällöin myös muutokset tulee kuvata avoimesti tuloksia raportoidessa.Friedman ym. (2015): Study Protocol Ideaalitilanteessa protokollat julkaistaan ennakkoon rekistereissä, tiedelehdissä tai julkaisuarkistoissa – tämä alkoi yleistyä vasta 2010-luvulla, kun tutkimuksen rahoittajat, tiedelehdet ja muut toimijat alkoivat vaatia sitä. Ennakkojulkaisu lisää luottamusta, sillä ainoastaan ennakkosuunnitelmaa ja tulosraportteja vertaamalla lukijat voivat tietää aukottomasti, mitä poikkeamia protokollasta kokeessa on tapahtunut ja mitä tutkijat ovat mahdollisesti jättäneet raportoimatta. Vertailu voi paljastaa vakaviakin virhelähteitä.

Tutkimuskysymykset

Kliininen koe tulee yleensä suunnitella vastaamaan luotettavasti yhteen, täsmälliseen, ensisijaiseen kysymykseen. Kun vastaus ensisijaiseen kysymykseen on varmistettu, kokeen havaintoja voidaan suunnitellusti käyttää muutamaan toissijaiseen kysymykseen ja haitta- ja osajoukkokysymykseen. Aineiston avulla selvitetään usein myös muita kysymyksiä, mutta näiden tulosten luotettavuus on huomattavasti heikompi.Friedman ym. (2015): What Is the Question?

Ensisijaisen kysymyksen tulisi pääsääntöisesti koskea sitä oleellisinta hyötyä, jota hoidolla ylipäätään tavoitellaan, kuten merkittävää kuoleman tai vakavan tautitapahtuman, kärsimyksen tai toimintakyvyn häiriön ehkäisyä. Käytännössä paremmuus hoitojen välillä riiippuu myös haittavaikutuksista, käytettävyydestä, hinnasta ja muista tekijöistä, joten aineiston tulisi olla riittävä vastaamaan myös tärkeimpiin toissijaisiin kysymyksiin. Joskus terveysongelmien mekanismit tunnetaan varsin hyvin, jolloin myös fysikaalisia tai kemiallisia muuttujia voidaan enemmän korostaa. Korvikemuuttujien (, esim. kasvaimen koko) avulla on pyritty ennustamaan todellisia terveysmuuttujia (esim. elinaika), mutta useinkaan tämä ei onnistu vaan tulokset voivat olla harhaanjohtavia. Joskus useita samantyyppisiä muuttujia voidaan myös yhdistää yhdeksi yhdistelmämuuttujaksi (), mutta tulos voi jälleen olla harhaanjohtava, jos vaikutukset eri muuttujiin eivät olekaan samansuuntaisia ja -arvoisia.

Kysymyksestä pitäisi käydä ilmi, millaista vaikutusta potilaat pitävät merkittävänä. Kliinistä koetta voidaan tehostaa niin, että sen tilastollinen voima riittää juuri ja juuri pienimmän merkittävän vaikutuksen arvioimiseen. Kokeen päätulos on myös helpommin tulkittava, kun se ottaa huomioon vain merkittävät muutokset. Muuttujat ovat ideaalitapauksessa täsmällisesti ja objektiivisesti (henkilöstä riippumattomasti) mitattavissa. Muussa tapauksessa virheen vähentämiseksi tarvitaan mittaajien sokkouttamista, riippumattomuutta ja vakiointia ja muita keinoja.

Kysymyksen täsmällinen muoto vaikuttaa suoraan siihen, millainen laskennallinen menetelmä vastaukseksi tarvitaan: onko hoito A parempi kuin hoito B? (paremmuuskysymys, ) onko hoito A vähintään yhtä hyvä kuin hoito B? (epähuonommuuskysymys, ) onko hoito A yhtä hyvä kuin hoito B? (yhtäläisyyskysymys, ) mikä on hoidon A vaikutus verrattuna hoitoon B tarkkuudella X? (estimointikysymys)

Jos kokeen tiedonkeruun aikana havaitaan, että kokeen ennakkotavoitteita ei voidakaan saavuttaa, tutkimuskysymyksiä on mahdollista vaihtaa kunhan tämä vaihto raportoidaan avoimesti. Kokeiden valikoiva raportointi aiheuttaa tutkimuskirjallisuuteen raportointiharhaa.

Haittakysymykset

Haitat ovat tärkeä osa kliinisen kokeen tulosta ja sekä ennakoiduista että yllättävistä haitoista tulisi kerätä rikasta tietoa aktiivisesti. Haitat tulee raportoida ensisijaisen tuloksen rinnalla avoimesti, jottei hoitojen hyöty-haittatasapainosta synny harhaanjohtavaa kuvaa. Hoidon keskeytykset ja näiden syyt raportoidaan, sillä kyse on usein merkittävistä haitoista.Friedman ym. (2015): Assessment and Reporting of Harm

Kliiniset kokeet eivät kuitenkaan sovellu hyvin haittojen luotettavaksi tunnistamiseksi: väestö on tyypillisesti pieni ja valikoitunut ja kokeen seuranta-aika on lyhyt, joten harvinaisemmat ja myöhäisemmät haitat laajemmissa väestöissä jäävät helposti tunnistamatta. Kaikkien haittavaikutusten tunnistamiseen ja arviointiin tarvitaankin enemmän meta-analyysejä sekä muuta havainnoivaa ja mekanistista tutkimusta.

Haitallisiksi arveltuja toimenpiteitä ei voida tutkia suoraan eettisesti, mutta kliiniset kokeet voivat tarjota luotettavaa aineistoa epäsuoralle arviolle. Aina, kun kokeessa syntyy ero hoito- ja verrokkiryhmien välille, kokeessa aiheutetaan tahattomasti haittaa niille ryhmille, jotka eivät saaneet hyödyllisimmäksi osoittautunutta hoitoa. Esimerkiksi tupakkariippuvuuden hoitoa tutkittaessa voi kertyä aineistoa, jossa satunnaistettu verrokkiryhmä tupakoi hoitoryhmää enemmän. Jos hoito on tehokas, tällainen koe vastaa käytännössä sitä, että verrokkiryhmää olisi pyydetty tupakoimaan enemmän. Lisätupakoinnin vaikutus voidaan arvioida suoraan esimerkiksi instrumenttimuuttuja-analyysissä.

Tutkimusasetelma

Kliinisessä kokeessa on yleensä vähintään kaksi rinnakkaista vertailuryhmää, joiden vastemuuttujia vertaamalla voidaan arvioida hoitojen vaikutuksia johonkin verrokkitoimeen nähden. Faktoriaalisessa asetelmassa taas on niin monta vertailuryhmää kuin on eri hoitojen ja näiden verrokkien yhdistelmiä. Faktoriaaliasetelma mahdollistaa useiden hoitojen itsenäisten vaikutusten ja yhteisvaikutusten arvioimisen samalla kerralla.

Potilaiden vertailemisen sijasta voidaan myös verrata havaintojaksoja. Vaihtovuoroasetelmassa jokainen potilas altistuu jokaiselle hoitovaihtoehdolle eri havaintojaksoina. Havaintojaksoja vertaamalla voidaan arvioida paitsi keskimääräinen vaikutus väestössä myös keskimääräinen yksilöllinen vaikutus. Tämä on kuitenkin mahdollista vain tutkittaessa hoitoja, joilla tiedetään olevan riittävän nopeasti alkava ja poistuva vaikutus. Joskus on mahdollista käyttää potilasta omana verrokkinaan muullakin tavalla, esimerkiksi hoitamalla toinen silmä uudella hoidolla ja toinen verrokkihoidolla.

Kliiniset kokeet ovat lähes aina yksivaiheisia, mutta ne voidaan myös toteuttaa useassa vaiheessa () niin, että kokeen jatkosta päätetään välitulosten perusteella. Kun kokeen muitakin ominaisuuksia muutetaan välitulosten perusteella, puhutaan mukautuvasta asetelmasta (). Mukautuva asetelma on parhaimmillaan huomattavasti yksivaiheista tehokkaampi.

Valintakriteerit

Kliiniseen kokeeseen tulisi yleensä valita potilaita, joihin kokeen tuloksia myöhemmin aiotaan soveltaa. Toisaalta kokeen resurssit voivat olla hyvinkin vähäiset, joten tutkimusväestöä voidaan rajata johonkin homogeeniseen osajoukkoon, jonka odotetaan ennakkotiedon perusteella hyötyvän hoidosta eniten. Tällaiset potilaat ovat yleensä mahdollisimman korkeassa riskissä tai vaikeassa tilassa, ja heillä on mahdollisimman korkea todennäköisyys noudattaa hoito-ohjeita ja pysyä seurannassa koko tutkimuksen ajan. Toisaalta kriteerit eivät voi olla liian tiukkoja, jotta kokeeseen ylipäätään osallistuu riittävästi potilaita.Friedman ym. (2015): Study population

Otoskoon arviointi

Kliinisen kokeen otoskoon tulee olla riittävä merkittävien vaikutusten havaitsemiseen ja arviointiin. Kliiniset kokeet ovat olleet tyypillisesti liian pieniä, eli ne ovat soveltuneet lähinnä toivottua suurempien vaikutusten arviointiin. Riittävä otoskoko tulee arvioida kokeen suunnittelun alkuvaiheessa, sillä otoskokotarve voi osoittautua paljon suuremmaksi kuin ennakolta saattaisi odottaa.Friedman ym. (2015): Sample Size Jos koe toteutetaan liian pienestä otoskoosta huolimatta, kokeen tulokset tulee tulkita varovasti (jos lainkaan). Liian pieniin kokeisiin liittyy suuren satunnaisvirheen lisäksi enemmän harhan lähteitä (kuten raportointiharhaa). Satunnaisvirhettä voidaan vähentää yhdistämällä usean pienen kokeen tulokset meta-analyysissä, mutta metatuloksen harhan arviointi voi olla vaikeaa.

Otoskokoa tulisi käytännössä arvioida samalla menetelmällä kuin kokeen ensisijainen tulos suunnitellaan laskettavaksi. Hypoteesin testauksessa arviointiin tarvitaan yleensä vain muutama parametri: haluttu tilastollinen voima ja merkitsevyystaso, verrokkiryhmän odotettu keskimääräinen vaste sekä vaikutus, joka kokeella halutaan vähintään havaita. Jos vasteen ilmaantuvuus on verrokkiryhmässä 2/10, tarvitaan riskin puolittumisen havaitsemiseksi vähintään noin 500 potilasta (tavallisella varmuustasolla). Puolen keskihajonnan kokoisen vaikutuksen havaitseminen vaatii vastaavasti vähintään noin 200 potilasta. Eri virhelähteiden huomioimisen jälkeen otoskokotarve voi nousta kaksinkertaiseksi. Myös ryppäiden (klustereiden) satunnaistaminen yksilöiden sijasta lisää tarvittavaa otoskokoa, kun ryppäissä on samankaltaisia ihmisiä. Jos sopivaa analyyttistä menetelmää ei ole käytettävissä, voidaan otoskokoa aina hakea simulaation avulla.