Varfariini (kauppanimi Marevan) on laajassa käytössä oleva veren hyytymistä estävä lääke, jota käytettiin aiemmin yleisesti rotanmyrkkynä. Se on 1. sukupolven 4-hydroksikumariini-johdannainen. Varfariinia on yleensä kaupallisesti saatavana vesiliukoisena natriumsuolana eli varfariininatriumina (C19H15NaO4). Puhdas varfariini on hajutonta, mautonta, palavaa, väritöntä–valkoista kiteistä jauhetta, joka ei liukene veteen.
Varfariini syntetisoitiin 1948. Aine otettiin käyttöön 1952 rotanmyrkkynä johon tarkoitukseen sitä käytetään yhä joissain maissa.https://www.amazon.com/Kaput-Rat-Mouse-Vole-Bait/dp/B004HFH88Qhttps://www.lowes.ca/1/1/211421-warfarin-reuseable-bait-station-kit-from-wilson.html Varfariini tuotiin vuonna 1954 markkinoille veren hyytymistä estävänä lääkkeenä.
Toimintaperiaate Varfariinista puhutaan "verenohennuslääkkeenä" vaikkakaan se ei vaikuta mitenkään veren viskositeettiin. Sen ja muiden 4-hydroksikumariinien toiminta perustuu niiden kykyyn keskeyttää sykli, jossa K-vitamiini muuttuu K-vitamiini-epoksidiksi ja takaisin K-vitamiiniksi estämällä VKORC-proteiinin (K-vitamiiniepoksidireduktaasi) toiminnan. Tällöin K-vitamiinin tasot veressä laskevat ja hyytymistekijöiden synteesi häiriintyy kunnes veri ei enää hyydy.K-vitamiinit ja hyytyminen Archive.org
Varfariinihoidon vaikutus perustuu sen kykyyn estää K-vitamiinin vaikutus hyytymistekijöiden synteesiin maksassa. Varfariini on kahden stereoisomeerin, S- ja R-varfariinin, raseeminen seos. Antikoagulaatiovaikutuksen aiheuttaa pääosin S-varfariini. Varfariini ei vaikuta elimistössä jo oleviin hyytymistekijöihin. Varfariinin veren hyytymistä vähentävä vaikutus alkaa siten vähitellen elimistössä jo olevien hyytymistekijöiden vähitellen eliminoituessa.Farmakologia ja toksikologia. Medica kustannusosakeyhtiö, Kuopio 1988, neljäs painos
Sopivan aloitusannostuksen määrittämisessä auttaa potilaan farmakogeneettisten ominaisuuksien tunteminen. Varfariinihoidon yksilölliseen vasteeseen vaikuttavat VKORC1- ja CYP2C9-geenien eri variaatiot, jotka ovat selvitettävissä farmakogeneettisellä testillä.
Lääkekäyttö Varfariinihoidon käyttöaiheita ovat:YKT Oraalinen antikoagulanttihoito 04.04.2003, Kustannus Oy Duodecim
Syvä laskimotromboosi ja sen ehkäisy erityistilanteissa Keuhkoembolia Eteisvärinä valikoidusti Yli 2 vrk vanhan eteisvärinän rytminsiirto Tekoläpät Mitraalistenoosi (hiippaläpän ahtauma, joka estää veren vapaata virtausta vasemmasta eteisestä vasempaan kammioon) Akuutti (etuseinä)infarkti Vaikea sydämen vajaatoiminta Ohimenevä aivoverenkiertohäiriö (TIA) tapauskohtaisesti, ellei ASA(-dipyridamoli) tehoa Periytyvä tromboosialttius ja sairastettu tromboosi
Varfariinin turva-alue on erittäin kapea ja ihmiset reagoivat siihen lisäksi hyvin yksilöllisesti. Varfariinin lääkekäyttöön liittyy tästä johtuen huomattava yliannostuksen riski. Yliannos johtaa voimakkaaseen ja hallitsemattomaan sisäiseen ja ulkoiseen verenvuotoon, johon aineen käyttö myrkkynä perustuu.Veren hyytyminen, K-vitamiiniepoksireduktaasi ja varfariini. Sivut 4, 20, 24. http://jultika.oulu.fi/files/nbnfioulu-201705252171.pdf. Varfariinimyrkytyksen ensisijainen antidootti eli vastamyrkky on K1-vitamiini. Uusia hyytymistä estäviä lääkkeitä ovat dabigatraani ja rivaroksabaani, jotka eivät vaadi säännöllistä INR-seurantaa.
Varfariinin aineenvaihduntanopeudessa on todettu yli kymmenkertaisia eroja ihmisten välillä, joten halutun hyytymistekijänestovaikutuksen saavuttamiseksi tarvittava annos vaihtelee suuresti ihmisten välillä. Jokaisen potilaan annostaso täytyy määrittää tämän vuoksi yksilöllisesti. Käytännössä tämä tapahtuu seuraamalla hyytymistekijäaktiivisuutta mittaavaa INR-arvoa (international normalized ratio), joka kuvaa veren hyytymisajan pidentymistä normaalista.
Varfariinista sai vuonna 2009 sairausvakuutuskorvausta noin 2,6 % Suomen väestöstä.
Yhteisvaikutukset Seuraavilla aineilla on samanaikaisesti käytettynä todettu varfariiniin voimistava vaikutus:
allopurinoli amiodaroni amoksisilliini argatrobaani asetyylisalisyylihappo atsapropatsoni atsitromysiini A-vitamiini betsafibraatti dekstropropoksifeeni digoksiini disulfiraami doksisykliini erytromysiini etoposidi E-vitamiini fenofibraatti fenyylibutatsoni fepratsoni flukonatsoli fluorourasiili flutamidi fluvastatiini fluvoksamiini gatifloksasiini gemfibrotsiili grepafloksasiini ifosfamidi influenssarokote interferoni alfa ja beeta isoniatsidi itrakonatsoli kabesitabiini karboksiuridiini kefamandoli kefaleksiini kefmetatsoli kefmenoksiimi kefperatsoni kefuroksiimi ketokonatsoli kinidiini kiniini klaritromysiini klofibraatti kloraalihydraatti kodeiini latamoksefi leflunomidi lepirudiini levofoksasiini lovastatiini metolatsoni metotreksaatti metronidatsoli mikonatsoli (myös oraaligeeli) moksalataami moksifloksasiini nalidiksiinihappo norfloksasiini ofloksasiini oksifenbutatsoni omepratsoli parasetamoli (vaikutus ilmenee 1-2 viikon yhtäjaksoisen käytön jälkeen) proguaniili propafenoni propranololi rofekoksibi roksitromysiini selekoksibi simetidiini simvastatiini siprofloksasiini sulfafenatsoli sulfafuratsoli sulfametitsoli sulfametoksatsoli-trimetopriimi sulfiinipyratsoni sulfofenuuri sulindaakki (anaboliset ja androgeeniset) steroidihormonit syklofosfamidi tamoksifeeni tegafuuri tetrasykliini tolmentiini tramadoli trastutsumabi troglitatsoni tsafirlukasti tulehduskipulääkkeet (NSAID) (kuten ibuprofeeni, ketoprofeeni, naprokseeni, diklofenaakki, indometasiini ja piroksikaami) (dekstro)tyroksiini valproaatti
Seuraavilla aineilla on samanaikaisesti käytettynä todettu varfariiniin heikentävä vaikutus:
atsatiopriini (barbituraatit) C-vitamiini dikloksasilliini disopyramidi fenobarbitaali griseofulviini karbamatsepiini kloksasilliini klooritalidoni klordiatsepoksidi merkaptopuriini mesalatsiini mitotaani nafsilliini nevirapiini primidoni rifampisiini siklosporiini spironolaktoni tratsodoni
Myös monet runsaasti K1-vitamiinia sisältävät vihannekset, kuten kaali ja pinaatti heikentävät aineen vaikutusta.Eniten ja vähiten K-vitamiinia sisältävät elintarvikkeet
Rotanmyrkkynä 4-hydroksikumariinit ovat laajalti käytössä rotanmyrkkyinä. Varfariini on hajutonta ja mautonta ja tehokasta syötteihin sekoitettuna. Jyrsijät palaavat syömään myrkkysyöttiä päivittäin, kunnes kumulatiivinen myrkytys alkaa vaikuttaa (arvioidaan olevan noin 1 mg/kg/päivä kuuden päivän kuluessa) siten, että rotta kuolee sisäisiin verenvuotoihin. Talkkiin sekoitettuna myrkkyä tarttuu jyrsijän turkkiin ja ihoon josta se eläimen sukiessa joutuu elimistöön. on 50–500 mg/kg. Välittömän myrkytyksen arvo on 100 mg/m3 (varfariini; useita lajeja).
Varfariinin käyttö rotanmyrkkynä on vähentynyt tehokkaampien "supervarfariinien", kuten bromadiolonin ja brodifakumin käytön myötä. Toisin kuin varfariini, joka poistuu elimistöstä nopeasti, uudemmat myrkyt kertyvät maksaan ja munuaisiin ja vaikuttavat pitempään.
Stereokemia Varfariinilla on kiraliakeskus (merkittu kuvassa tähdellä) ja 2 enantiomeeriä. Lääkkeet ovat rasemaatteja.Rote Liste Service GmbH (Hrsg.): Rote Liste 2017 – Arzneimittelverzeichnis für Deutschland (einschließlich EU-Zulassungen und bestimmter Medizinprodukte). Rote Liste Service GmbH, Frankfurt/Main, 2017, Aufl. 57, , S. 226. Enantiomeerit CAS: 5543-58-8 CAS: 5543-57-7
Lähteet
Aiheesta muualla
Hengenpelastajalääke varfariini turvallinen käyttö edellyttää ohjausta ja seurantaa Fimea: Marevan
Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus (Fimea): Janne Backman, Onko uusilla oraalisilla antikoagulanteilla vähemmän yhteisvaikutuksia kuin varfariinilla? Human Metabolome Database: Warfarin Toxin and Toxin Target Database (T3DB): Warfarin Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG): Warfarin Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG): (S)-Warfarin ChemBlink: Warfarin
Luokka:K-vitamiinin antagonistit Luokka:Laktonit Luokka:Aromaattiset yhdisteet Luokka:WHO:n tärkeimmät lääkkeet Luokka:Seulonnan keskeiset artikkelit