Farmakologia (, lääke tai myrkky ja logos, oppi) on lääketieteen ala, joka tutkii lääkeaineiden vaikutuksia elimistöön, elimistön vaikutuksia lääkeaineisiin ja elimistön fysiologiaa ja biokemiaa siltä osin, kuin se on olennaista lääkeaineiden vaikutusten ymmärtämiselle. Farmakologian suomenkielisenä vastineena on käytetty sanaa lääkeaineoppi, mutta se ei ole vakiintunut.
Farmakologian tavoitteena on lääkkeiden rationaalinen, tutkimukseen pohjautuva käyttö. Farmakologia poikkeaa oleellisesti luonnontieteisiin ja teknologiaan painottuvasta farmasiasta, johon kuuluvat muun muassa lääkeaineiden kemia, lääkkeenvalmistusoppi ja apteekkaritaidot. Farmasiassa tarvitaan kuitenkin myös farmakologiaa, esimerkiksi lääketeollisuudessa kehitettäessä uusia lääkkeitä.
Osa-alueet Farmakokinetiikka Farmakokinetiikka käsittelee elimistön vaikutusta lääkeaineisiin eli lääkeaineiden imeytymistä elimistöön, jakautumista elimistön eri osiin, aineenvaihduntaa ja erittymistä pois elimistöstä.
Lääkkeiden kulku elimistössä alkaa imeytymisvaiheesta (absorptio). Farmakokineettisesti ruoansulatuskanavassakin olevat lääkkeet ovat vielä elimistön ulkopuolella. Imeytymisnopeuteen ja -osuuteen (hyötyosuus) vaikuttavat lääkkeen antotapa ja lääkeaineen ja -valmisteen kemialliset ominaisuudetHeikki Ruskoaho, Jukka Hakkola, Risto Huupponen, Anu Kantele, ym. (toim.). Lääketieteellinen farmakologia ja toksikologia. 2018. Duodecim. Esimerkiksi kurare menee ruoansulatuskanavan läpi imeytymättä, mikä mahdollisti sen käytön myrkkynuolimetsästyksessä; eläin pysähtyi, mutta saalis ei ollut syötäessä myrkyllinen.
Lääkeaineen jakautumisvaihe (distribuutio) on myös tärkeä aineen eri kudospitoisuuksien kannalta. Jakautumiseen ja kudoshakuisuuteen vaikuttavat muun muassa lääkkeen rakenne, koko, rasvaliukoisuus ja varaus, sitoutuminen plasman ja kudosten rajapintojen molekyyleihin sekä lääkeaineita siirtävät transportteriproteiinit. Esimerkiksi penisilliinit eivät jakaudu riittävästi aivokudokseen, mikä rajoittaa niiden hyötyä ja käyttöä keskushermoston infektioissa, mutta toisaalta myös suojaa keskushermostoa penisilliinin haitoilta.
Aineenvaihduntavaiheessa (metabolia) elimistö muokkaa lääkeainetta, erityisesti maksan entsyymijärjestelmässä, ja lopulta eritysvaiheessa (eksreetio) lääkeaine ja sen aineenvaihduntatuotteet (metaboliitit) erittyvät virtsan ja sapen kautta ulos elimistöstä. Näihin vaiheisiin vaikuttavat ennen kaikkea maksan ja munuaisten suorituskyky.
LADME-mallissa ensimmäiseksi vaiheeksi erotetaan vielä lääkeaineen vapautumisvaihe (liberaatio) elimistön ulkopuolella. Vapautumiseen voidaan vaikuttaa annostelumenetelmillä, kuten hitaasti lääkeainetta suolessa vapauttavalla depottabletilla.
Farmakodynamiikka Farmakodynamiikka on farmakologian keskeisin alue, joka selvittää lääkeaineiden vaikutusmekanismeja koko elimistön tasolta molekyylitasolle saakka.
Lääkeaineet voivat olla vaikutusmekanismeiltaan kaikkea hyvin spesifisestä hyvin laaja-alaiseen. Kemiallisesti spesifi lääkeaine sitoutuu vain yhteen molekyyliin ja biologisesti spesifisellä lääkeaineella on vain yhdenlainen biologinen vaikutus.
Lääkkeiden vaikutuskohteista eniten on tutkittu lääkeaineiden vaikutuksia erilaisiin reseptoreihin eli proteiineihin, jotka välittävät eri mekanismeilla aineiden (ligandien) vaikutuksia soluihin.Scheinin M, Lääkeaineiden vaikutusmekanismit: reseptorit, kirjassa Koulu M, Mervaala E, Tuomisto J, Farmakologia ja toksikologia, 8. p., s. 27–67. Kuopio Medicina, 2012. Reseptoreihin kuuluvat G-proteiinikytkentäiset repseptorit, ionikanavat, entsyymireseptorit ja tumareseptorit. Lääkkeet voivat kuitenkin vaikuttaa myös muun muassa pienten molekyylien, ionien ja mikrobien välityksellä. Lääkkeiden vaikutusmekanismeihin liittyy usein myös elimistön luontaiset ligandit, entsyymit ja kuljetusproteiinit, proteiinien synteesi, kuljetus ja hajotus sekä signaalien välitys, integraatio ja vahvistus.
Monet lääkeaineet vaikuttavat esimerkiksi autonomisen hermoston välittäjäaineiden toimintaan. Sympaattisen hermoston toimintaa stimuloivaa vaikutusta kutsutaan adrenergiseksi ja parasympaattista stimuloivaa kolinergiseksi. Vastaavasti antikolinergiset lääkkeet estävät parasympaattisen hermoston välittäjäaineiden toimintaa. Muihin välittäjäaineisiin kohdistuvia vaikutuksia autonomisessa hermostossa taas on kutsuttu purinergisiksi (NANC, engl. non-adrenergic-non-cholinergic).
Lääkevaikutus edellyttää tavallisesti kemiallista sitoutumista. Sidos voi rakenteeltaan olla kovalenttisidos, vetysidos, ionisidos, hydrofobinen sidos tai van Der Waalsin sidos. Sitoutuminen voi olla sitoutumiskohdaltaan primaaria tai allosteerista ja sidoksen pysyvyydeltä kilpailevaa tai syrjäytymätöntä. Syrjäytymätönkin sitoutuminen voi olla vaikutukseltaan vain osittaista eli partiaalista. Luonnollisen ligandin mukaista vaikutusta reseptoriin kutsutaan agonismiksi ja vastaista antagonismiksi. Nämä ominaisuudet määrittävät lääkeaineen ja reseptorien välisen dynamiikan.
Lääkkeiden yhteisvaikutukset ja toleranssi voivat syntyä farmakodynaamisilla tai farmakokineettisillä mekanismeilla.
Farmakogenetiikka Farmakogenetiikka tutkii perinnöllisten tekijöiden merkitystä lääkeaineiden kulkuun, aineenvaihduntaan ja vaikutuksiin. Tähän kuuluu esimerkiksi eri ihmisten väliset metabolianopeuden erot, jotka voivat johtaa joko myrkytyksiin tai lääkehoidon tehon laskuun. Idiosynkrasialla tarkoitetaan epätyypillisiä lääkereaktioita, joita on pyritty selittämään ja ennustamaan farmakogenetiikan keinoin.
Toksikologia Toksikologia on oppi kemiallisten yhdisteiden haitallisista vaikutuksista. Toksikologia tutkii kaikkia kemiallisia aineita, mutta lääkeainetoksikologia on sen keskeinen osa. Historiallisesti toksikologia on monessa maassa alkanut nimenomaan lääkeaineiden toksisuuden tutkimisesta.
Kaikki lääkkeet, kuten muutkin aineet, ovat liian suurina annoksina myrkyllisiä. Siksi kaikista uusista lääkeaineista pyritään selvittämään tarkoin haittoja aiheuttavat annokset monin erilaisin keinoin. Tämä varhain ennen uusien lääkkeiden myyntiä aloitettu lääketoksikologinen tutkimus on keskeinen osa lääketurvallisuutta ja lääketutkimusta.
Kliininen farmakologia Kliininen farmakologia on farmakologian sovellus kliinisessä työssä. Se edistää rationaalista lääkkeiden käyttöä ja niiden turvallisuutta käytössä, sekä tutkii lääkeaineen etuja ja haittoja tautitiloissa ja erikoisoloissa. Muun muassa maksa- ja munuaissairaudet voivat vaikuttaa oleellisesti lääkkeiden vaiheisiin elimistössä. Myös lääkkeiden yhteisvaikutukset voivat olla joskus ennustamattomia ja näkyvät vasta kliinisessä käytössä.
Menetelmät Matemaattiset mallit Matemaattiset mallit ovat hyödyllisiä myös farmakologiassa esimerkiksi farmakokinetiikassa, jossa lääkkeen kulkua elimistön läpi voidaan kuvata ja ennustaa täsmällisesti erilaisten tilamallien avulla ja farmakodynamiikassa, jossa ligandien ja reseptoreiden välistä dynamiikkaa voidaan kuvata matemaattisesti.
Lääkekehitys
Lääkekehityksessä käytetään lisäksi muun muassa seuraavia menetelmiä: Kemiallinen kirjasto Laskennallinen (in silico) molekyylisuunnittelu Biokemiallinen (in vitro) molekyyliseulonta Molekyylien rakenneanalytiikka Bakteriologinen molekyylisynteesi Kemiallinen synteesi Pitoisuusmittaukset (analyyttinen kemia) Radioaktiiviset liganditestit Reseptorikonstruktit Reseptoritransfektiot Toiminnalliset (in vivo) testit Vakioidut toksisuustestit Ohutsuolivalmistetestit Kissan vilkkuluomitestit Rotan verenpaine- ja univasteet Muuntogeeniset eläinkokeet Kliiniset kokeet Epidemiologinen tutkimus Lääkepatenttijärjestelmä Rinnakkaislääkkeet ja biosimilaarit
Geeniteknologia Geeniteknologia on viime vuosina tullut hyvin keskeiseksi tutkimusalueeksi, ja monet uudet lääkkeet ovat geeniteknologialla tuotettuja, esimerkiksi insuliinitRouru J, Huupponen R, Diabeteslääkkeet, kirjassa Koulu M, Mervaala E, Tuomisto J, Farmakologia ja toksikologia, 8. p., s. 789–805. Kuopio Medicina, 2012. ja monet uudet syöpälääkkeetElonen E, Kasvainten lääkehoito, kirjassa Koulu M, Mervaala E, Tuomisto J, Farmakologia ja toksikologia, 8. p., s. 1013–1051. Kuopio Medicina, 2012. .
Geeniterapiassa tehdään geeninsiirto somaattisiin soluihin virusvektorin (retrovirukset, adenovirukset, herpes simplex, lentivirukset), plasmidin, kultapartikkelin, liposomin tai DNA-proteiini-kompleksin avulla. Lääkkeiden annostelujärjestelmistä on tutkimuksessa ollut muun muassa kimeeriset proteiinit, nanopartikkelit, helmet, kuidut ja solut. Geeniterapian haasteina ovat muun muassa immunogeenisuus, kudoshakuisuuden säätelyn vaikeus ja geenin virheelliseen sijoittumiseen liittyvät insertiovaikutukset, esimerkiksi jonkin tärkeän geenin promoottorin inaktivaatio.
Muihin mahdollisiin geneettisiin menetelmiin kuuluvat antisenseoligonukleotidit, ektooppinen proteiinin tuotanto, geenirokotus, geenivirheiden korjaaminen ribotsyymeillä tai oligonukleotideilla, mikroRNA ja muokattu RNA.
Historia Luonnonkansat ja antiikki Lääkkeiden historia on paljon kirjoitettua historiaa vanhempi. Lääkkeet saatiin luonnosta ja niiden käyttöön erikoistuivat papit ja poppamiehet. Ainakin 5 000 vuotta sitten käytettiin Kiinassa Ma Huang -rohdosta, jota saatiin Ephedra vulgaris -kasvista ja jonka osoitettiin 1920-luvulla sisältävän efedriiniä. Vanhin tunnettu lääkkeiden valmistus- ja annosteluohjeisto on sumerilaisten Mesopotamiassa käyttämä noin vuodelta 2200 eaa. Ehkä tunnetuin historiallinen reseptikokoelma on Egyptistä noin vuodelta 1550 eaa. peräisin oleva Ebersin papyrus, jossa on satoja ohjeita. Sen ohjeet periytyvät todennäköisesti monilta aikaisemmilta vuosisadoilta.Tuomisto J, Koulu M, Farmakologian historiaa, kirjassa Koulu M, Mervaala E, Tuomisto J, Farmakologia ja toksikologia, 8. p. s. 22–24. Kuopio Medicina, 2012. .
Luonnonkansojen lääkintätaito perustui luonnosta kerättyihin rohdoksiin, joista on usein löytynyt myös tehokkaita aineita. Käyttö perustui kuitenkin suurelta osin myös uskomuksiin, joita vahvistivat taikamenot. Onnistuminen jäi sattumanvaraiseksi, kun tautien luonnetta ei tunnettu ja toisaalta vaikuttavien aineiden pitoisuudet saattoivat vaihdella valmisteissa hyvin paljon, niin että annos muodostui melko sattumanvaraisesti. Monia nykyajan lääkeaineita on eristetty vuosituhansia käytetyistä luonnonlääkkeistä ja myrkyistä. Tyypillinen esimerkki on Etelä-Amerikan intiaanien nuolimyrkkynä käyttämä kurare, joka halvaannuttaa lihakset ja jota on siksi käytetty anestesian aikana lihasrelaksaatioon.Olkkola K, Perifeeriset lihasrelaksantit, kirjassa Koulu M, Mervaala E, Tuomisto J, Farmakologia ja toksikologia, 8. p., s. 221. Kuopio Medicina, 2012. .
Alan kehityksen käytännöllisesti katsoen pysäytti kreikkalainen Galenos (131–201), joka yhdisteli siihenastisen tiedon lukuisiin kirjoihinsa, ja hänen arvovaltansa pysyi käytännössä muuttumattomana renessanssiaikaan saakka. Kasvikunnasta saatuja uutteita kutsutaan edelleenkin usein galeenisiksi valmisteiksi.
Tieteen vähittäinen tulo Keskieurooppalainen Paracelsus hylkäsi 1500-luvulla Galenoksen opit ja ryhtyi hoitamaan tauteja yksinkertaisilla aineilla, muun muassa metalliyhdisteillä. Hän valmisti myös tinktuuroita, muun muassa oopiumitinktuuraa, vielä 1900-luvullakin käytetyillä menetelmillä. Hän oli aikaansa edellä, ja hänen jälkeensä lääkehoito alkoi kehittyä vasta, kun ihmisen fysiologiaa ruvettiin ymmärtämään entistä paremmin, esimerkiksi William Harvey selvitti 1628 verenkierron periaatteen. William Withering (1741–1799) sai eräältä kansanparantajalta pariakymmentä rohdosta käsittävä reseptin, joka auttoi "vesipöhöön". Withering löysi rohdosten joukosta rohtosormustinkukan (Digitalis purpurea), ja tästä alkoi digitalisglykosidien edelleen jatkuva käyttö muun muassa turvotuksia aiheuttavan sydämen vajaatoiminnan hoidossa. Tämä on tyypillinen esimerkki siitä, kuinka kansanparannuksessa tehokkaat ja tehottomat ainekset sekoittuivat keskenään.