トラメチニブ（Trametinib）は、分子標的薬に分類される抗がん剤の一つである。MEK阻害効果（英語版）により、細胞の増殖に寄与するを阻害して抗腫瘍効果を発揮するTrametinib, NCI Drug Dictionary。MEK1およびを阻害する。商品名メキニスト。京都府立医科大学分子標的癌予防医学教室の酒井敏行教授とJTが産学連携により創薬した。開発コードGSK1120212。
転移のある悪性黒色腫の内、BRAF V600E変異陽性の腫瘍をターゲットとした第III相臨床試験でトラメチニブは良好な結果を示した。この変異では、BRAF 遺伝子でコードされる蛋白質（B-Raf）の600番目のバリン（V）がグルタミン酸（E）に置換されており、ゆえにBRAFは恒常的に活性化されているMETRIC phase III study: Efficacy of trametinib (T), a potent and selective MEK inhibitor (MEKi), in progression-free survival (PFS) and overall survival (OS), compared with chemotherapy (C) in patients (pts) with BRAFV600E/K mutant advanced or metastatic melanoma (MM).。
承認取得状況 2013年5月、トラメチニブは単剤でV600E変異またはV600K変異を有する悪性黒色腫に対する治療薬として米国でFDAに承認され、2014年1月には、BRAF阻害薬ダブラフェニブとの併用療法が迅速承認された。また2014年4月には欧州でEMAから「切除不能または転移性のBRAF V600変異陽性メラノーマを有する成人患者」に対しての承認を取得した。
日本では2016年3月に「BRAF 遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫」について承認された。
効能・効果 BRAF遺伝子変異を有する切除不能な進行または再発の非小細胞肺癌 BRAF遺伝子変異を有する悪性黒色腫 標準的な治療が困難なBRAF遺伝子変異を有する進行・再発の固形腫瘍（結腸・直腸癌を除く） BRAF遺伝子変異を有する再発又は難治性の有毛細胞白血病 BRAF遺伝子変異を有する低悪性度神経膠腫 がん化学療法後に増悪した低異型度漿液性卵巣癌 ＜小児用ドライシロップ＞
標準的な治療が困難なBRAF遺伝子変異を有する進行・再発の固形腫瘍（結腸・直腸癌を除く） BRAF遺伝子変異を有する低悪性度神経膠腫
副作用
重大な副作用として添付文書に記載されているものは、
心障害 心不全（0.1％、0.5％）、左室機能不全（0.2％、1.4％）、駆出率減少（5.8％、4.7％）等の重篤な心障害があらわれることがある。 肝機能障害 ALT（11.2％、4.3％）、AST（11.2％、5.2％）等の上昇を伴う肝機能障害があらわれることがある。 間質性肺疾患（0.1％、0.5％） 横紋筋融解症（0.4％、頻度不明） 静脈血栓塞栓症（0.3％、頻度不明） 脳血管障害 脳出血（0.1％、頻度不明）、脳卒中（いずれも頻度不明）等の脳血管障害があらわれることがある。 好中球減少症（8.0％、1.4％）、白血球減少症（3.3％、頻度不明）
10%以上の発現頻度の副作用
ダブラフェニブとの併用時：頭痛、悪心、下痢、嘔吐、発疹、皮膚乾燥、関節痛、筋肉痛、発熱（49.6％）、疲労、悪寒 単独投与時：下痢（33％）、悪心、発疹（56％）、ざ瘡様皮膚炎、皮膚乾燥、脱毛症、疲労、末梢性浮腫
作用機序 MAPK/ERK経路またはRas-Raf-MEK-ERK経路とは、細胞表面での受容体刺激（リガンドと受容体の結合）を細胞核に伝える連鎖反応経路である。BRAF 遺伝子が変異すると、受容体刺激無しでBRAFが活性化して下流にシグナルを送り続け、細胞が無秩序に増殖する。変異したBRAFを阻害する事で異常なシグナル伝達を抑制し、細胞の異常増殖を抑えることができる。
臨床試験 切除不能の悪性黒色腫の患者322名に対してトラメチニブと従来の化学療法（ダカルバジンまたはパクリタキセル）を2対1に割り付けた結果、無増悪生存期間はトラメチニブ群4.8か月対化学療法群1.5か月であり、高度な有意差（p<0.001）が認められた。無増悪生存期間はダブラフェニブとの併用でさらに延長（5.8か月から9.4か月へ、p<0.001）した。
移植医療への応用 造血幹細胞移植後の患者では移植片対宿主病（GVHD）が生じ易いので通常免疫抑制剤が使用されるが、この時移植片対腫瘍効果（GVTE）をも同時に抑制するので移植後に血液がんを再発することがあった。MEK阻害薬であるトラメチニブを使用すると、GVTEを抑制する事なくGVHDを抑えられることが動物実験で明らかとなり、ヒト患者を対象とした臨床試験が予定されている。
出典
関連項目 分裂促進因子活性化蛋白質キナーゼ（MAPK） - MEKで活性化される蛋白質の一つ